III. Localisation des récepteurs D1 de la dopamine :

III.A. Les récepteurs D1 de la dopamine dans le système nerveux central :

III.A.1. Localisation régionale

III.A.2. Localisation subcellulaire :

Pour comprendre le rôle physiologique des récepteurs, l'analyse de la localisation subcellulaire est tout aussi indispensable que de connaître leur distribution régionale. La colocalisation des deux classes de récepteurs D1 et D2 est importante dans des régions comme le striatum, le bulbe olfactif et la substance noire. Cependant, à l'échelle cellulaire cette colocalisation n'est pas aussi claire (Le Moine et Bloch, 1995). Ainsi, dans le noyau caudé, le putamen, le noyau accumbens et le tubercule olfactif, les récepteurs D1 et D2 ségrégent de façons différentes respectivement dans les neurones de la substance P et ceux de l'enképhaline. En fait, seule une petite partie des neurones coexprime les deux classes de récepteurs. L'extension de ces expériences au cortex préfrontal chez le rat, aboutit aux mêmes conclusions. Les récepteurs D1 et D2 sont exprimés dans des catégories différentes de neurones pyramidaux (Gaspar et al., 1995), alors que la colocalisation n'est principalement observée que dans les neurones non pyramidaux (Vincent et al., 1995).

Les premières analyses immunoréactives des récepteurs D1 se sont focalisées sur le récepteur D1A, premier sous-type à être cloné, et récepteur le plus abondant dans le striatum. La première expérience d'immunohistochimie des récepteurs D1A dans le cerveau de rat a été obtenue avec un anticorps spécifique contre une région variable du C-terminal du récepteur (Huang et al., 1992), bien qu'en western blot on ne distingue pas clairement la spécificité de cet anticorps. La localisation en microscopie électronique des récepteurs dans le striatum montre qu'ils sont situés sur les dendrites, au niveau de la tête et du corps des épines dendritiques, en dehors des synapses mais aussi en plus faibles proportions dans les synapses symétriques et asymétriques (Dumartin et al., 1998). On observe également le récepteur D1A sur des terminaisons axonales et un peu de marquage dans les corps cellulaires de nombreuses régions. Ces observations sont confirmées dans d'autres structures du cerveau comme la substance noire (Caillé et al., 1996; Levey et al., 1993; Yung et al., 1995), le cortex préfrontal (Muly et al., 1998; Smiley et al., 1994). La quantification indique que plus de 75% du marquage D1 dans le striatum est associé aux dendrites ou aux épines dendritiques. De même dans les afférences corticales du striatum, les récepteurs D1 marqués, sont rarement distribués dans les terminaisons axonales et sont beaucoup plus abondants dans les arborisations dendritiques (43%) et les épines dendritiques (38%) (Hersch et al., 1995). Très peu de marquage intracellulaire est observé sauf dans de rares endosomes, et la voie de synthèse (appareil de Golgi et réticulum endoplasmique) ne montre pas d'immunoréactivité (Caillé et al., 1996). Pour le moment une seule étude (Bergson et al., 1995) a comparé les localisations des différents sous-types du récepteur D1, dans le cerveau des primates. Des expériences de double marquage à l'aide d'anticorps contre les récepteurs D1A et D1B ont montré, dans l'hippocampe et le cortex, que le récepteur D1A semble prédominant dans les épines dendritiques alors que le récepteur D1B serait plutôt localisé dans l'arborisation dendritique.

Toutes ces expériences montrent une séparation claire entre l'expression des deux classes de récepteur D1 et D2 à l'échelle cellulaire, avec une localisation principalement synaptique pour les récepteurs D2 qui interviendraient dans la modulation de l'activité électrique, alors que les récepteurs D1 sont plus largement répartis en dehors des synapses et fixeraient la dopamine libérée de façon «neuroendocrine».

Cependant, très peu d'expériences ont cherché à corréler la localisation des différents sous-types de récepteurs de la dopamine dans les neurones, avec leur fonction. Cette analyse serait importante puisqu'un ciblage cellulaire spécifique pourrait expliquer la diversité des récepteurs, dans la mesure où les localisations régionales de chaque sous-type se recoupent largement. Toutefois, même si son étude n'est pas très développée, la localisation subcellulaire des différents sous-types du récepteur D1, ne semble pas être un critère déterminant de la spécificité fonctionnelle. Il est donc possible que la différence entre chacun des sous-types provienne de leur capacité à permettre la transduction du signal de façon différente, plutôt que d'une localisation spécifique.

Pour décrire plus en détail les caractéristiques fonctionnelles des récepteurs de la dopamine dans les cellules, j'ai choisi de suivre la voie que prennent les récepteurs depuis leur biosynthèse jusqu'à la membrane plasmique. En effet, pour être fonctionnels, les récepteurs doivent être correctement et précisément ciblés à la membrane plasmique (épines dendritiques, synapse...). Alors seulement, le récepteur est capable d'être activé par son ligand et de moduler les voies de signalisation.