IV. Transduction et modulation du signal intracellulaire par les récepteurs D1 :

IV.C. Modulation des voies de signalisation intracellulaire par les récepteurs D1 :

Le fait que les différences d'affinité pour l'agoniste naturel, la dopamine, soient modestes pour les différents sous-types du récepteur D1, même si elles sont significatives, suggère que d'autres paramètres fonctionnels aient justifié la conservation de ces sous-types après duplication génique. Ces paramètres concernent évidemment soit la nature des voies de signalisation intracellulaires, soit l'efficacité de leur activation. Les premières analyses moléculaires des voies de transduction des récepteurs de la dopamine ont été effectuées dans des tissus ou des tranches de cerveau. Ce type de matériel n'est pas adapté à l'analyse détaillée des sous-types, du fait de l'expression souvent simultanée de différents sous-types du récepteurs D1. Grâce au développement du clonage des gènes des récepteurs, l'expression d'un sous-type particulier dans des cellules hétérologues a été rendu possible. La très grande diversité des réponses cellulaires observées semble indiquer que la transduction du signal est dépendante des types cellulaires étudiés. Les combinaisons variées permises par la formation des assemblages supra-moléculaires lors de la formation du complexe de transduction rendent les récepteurs sensibles aux micro-environnements cellulaires. Ainsi, les localisations distinctes des effecteurs dans la cellule permettent de répondre différemment au même mécanisme d'activation. En plus de cet arrangement spatial, la réponse de la cellule dépend également d'une mobilisation progressive au cours du temps des différents acteurs de la transduction au cours de la vie de la cellule comme lors de la différenciation. Cette possibilité rend compte de la large variabilité des réponses cellulaires observées après stimulation des récepteurs D1 de la dopamine dans des systèmes homologues ou hétérologues.


IV.C.1. Les voies de signalisation "historiques" :

La première réponse cellulaire analysée après activation des récepteurs D1 fut l'activation de l'adénylate cyclase mesurée par accumulation de l'AMPc. Cette caractéristique a été utilisée pour servir de base à la discrimination des deux grandes classes D1 et D2 de récepteurs (Kebabian et Calne, 1979). La production d'AMPc après activation de l'adénylate cyclase est un processus très conservé chez tous les eucaryotes, et correspond donc naturellement à un critère majeur de classification des récepteurs D1. Ainsi, le récepteur D1B possède une activité intrinsèque élevée d'activation de l'adénylate cyclase chez plusieurs espèces (Cardinaud et al., 1997; Sugamori et al., 1994; Tiberi et Caron, 1994). Néanmoins, le récepteur D1C qui possède un profil pharmacologique intermédiaire entre les récepteurs D1A et D1B ne peut pas être discriminé sur ses valeurs basales d'accumulation d'AMPc (Cardinaud et al., 1997; Sugamori et al., 1994). Si l'activation de l'adénylate cyclase est la voie de transduction majoritaire pour les récepteurs D1, d'autres processus de signalisation ont été observés.

Des études sur des cultures de striatum montrent que la dopamine active les protéines PKC via par les récepteurs D1 (McMillian et al., 1992). Un effet sur la rétraction des neurites a été observé dans des cellules de la rétine de poisson rouge. Cet effet est bloqué par un antagoniste D1 et mimé avec un activateur de la PKC ou un analogue du diacylglycérol (Rodrigues et Dowling, 1990).

L'activation de la PLC sur des tranches de cerveau est observée après un traitement avec du SKF-38393, agoniste spécifique des récepteurs D1. L'analyse des capacités de stimulation de la PLC avec différents composés sur des tranches ou des extraits membranaires de striatum ne montre pas de corrélation qui suggérerait que différents sous-types du récepteur D1 pourraient médier cette activation (Undie et al., 1994). Cet effet a aussi été observé dans les membranes de cortex de rein (Felder et al., 1989), la deuxième plus importante localisation des récepteurs D1 après le système nerveux central. Mais cette modification du métabolisme des phosphinositols a été observée dans le cerveau (Undie et al., 1994) bien que les concentrations d'agonistes utilisées (100 mM) soient loin d'être physiologiques. Des expériences effectuées sur des fibroblastes Ltk- stimulent l'hydrolyse des phosphinositols dans des concentrations plus basses (Liu et al., 1992), ce qui indique que ce mécanisme reste tout de même spécifique des récepteurs D1. De plus, le traitement à la toxine cholérique indique que ce phénomène pourrait être médié par les protéines Gs. Cependant, la découverte récente de la protéine calcyon capable d'associer les récepteurs D1 et les canaux calciques montre que la signalisation à travers cette voie PLC proviendrait d'une interaction dans un complexe multiprotéique (Lezcano et al., 2000).