IV. Transduction et modulation du signal intracellulaire par les récepteurs D1 :

IV.C. Modulation des voies de signalisation intracellulaire par les récepteurs D1 :

IV.C.1. Les voies de signalisation "historiques"

IV.C.2. La dopamine et les canaux ioniques

IV.C.3. La dopamine comme facteur de croissance :

En dehors des effets de la dopamine sur les voies métaboliques ou l'excitabilité des neurones, un ensemble de données convaincantes montrent que les neuromédiateurs sont capables de se comporter comme des signaux agissant sur la différenciation, la prolifération, la survie, la mobilité cellulaire, la croissance des axones et l'expression des gènes qui contribuent à ces phénomènes (pour revue voir Weiss et al., 1998). Tous ces effets sont très proches de ceux provoqués par d'autres molécules de régulation comme les facteurs de croissance et les neurotrophines, ou modulés par les proto-oncogènes. Cependant, si les voies de signalisation intracellulaire impliquées directement en aval des récepteurs aux neuromédiateurs sont plutôt bien connues, la succession précise des évènements intervenant dans le recrutement des différentes voies de signalisation l'est beaucoup moins. En particulier, il est très difficile de savoir comment les différents messagers intracellulaires activés par un neurotransmetteur donné, peuvent être interprétés, pour finalement générer une réponse cellulaire appropriée à la situation de l'organisme.

Il existe aussi un ensemble d'arguments qui montre l'effet directement oncogénique de certains récepteurs couplés aux protéines G. Un effet transformant est obtenu in vitro dans des cellules NIH-3T3, en y introduisant un mutant constitutivement actif du récepteur a1B-adrénergique (Allen et al., 1991).

Récemment, des mutations activatrices ont été trouvées dans certains types de cancers, tels les adénomes de la thyroïde. Les effets, autocrine ou paracrine, des neuropeptides agissant sur leurs récepteurs contribuent probablement au développement de certaines néoplasies humaines. Enfin, des séquences codant pour des récepteurs couplés aux protéines G ont été retrouvées dans le génome de virus à ADN. Ces observations soulignent l'importance du rôle des récepteurs couplés aux protéines G dans l'apparition et le développement des cancers (Tableau 8).


Tableau 8 : Implications démontrées des récepteurs couplés aux protéines G dans la formation des cancers humains (d'après Gutkind, 1998a; Gutkind, 1998b; van Biesen et al., 1996).


Les voies de signalisation intracellulaire aboutissant à l’activation des protéines MAP Kinases (Mitogen-Activated Protein Kinases, MAPK) permettent la transmission des signaux perçus au niveau de la membrane vers des effecteurs intracellulaires très variés. L'activation de ces voies est notamment responsable de la modulation de la transcription de gènes spécifiques, impliqués dans le contrôle de processus cellulaires comme la prolifération, la différenciation, l’apoptose ou les réactions inflammatoires. Cette modulation est l'aboutissement de cascades d'évènements complexes faisant intervenir en particulier d'autres protéines kinases (parmi lesquelles les protéines de la famille Raf), dont le dérèglement a été impliqué dans l’émergence de nombreux cancers. Trois sous-familles de protéines MAPK ont été caractérisées chez les vertébrés : les protéines ERK (Extracellular signal-Regulated Kinases), JNK (Jun N-terminal Kinases) et p38. La voie de signalisation des protéines ERK, la plus anciennement connue, peut être activée par stimulation de différents types de récepteurs : les récepteurs transmembranaires à activité tyrosine kinase intrinsèque (RTK) ainsi que des récepteurs à sept segments transmembranaires couplés aux protéines G hétérotrimériques.

Plusieurs exemples permettent d'illustrer comment les récepteurs des neurotransmetteurs peuvent modifier l'état de différenciation ou la prolifération cellulaire. Diverses classes de récepteurs couplés aux protéines G qui modulent l'activité de l'adénylate cyclase ou qui activent la PLC peuvent stimuler ou inhiber la prolifération cellulaire et la croissance des prolongements neuronaux (Weiss et al., 1998). Dans le cas des sous-types de récepteurs adrénergiques exprimés dans les cellules PC12 de phéochromocytome de rat (Williams et al., 1998), l'analyse des voies MAPK montre que :

- La stimulation des récepteurs a1A entraîne la différenciation des cellules PC12 en activant les trois voies des MAPK: ERK, JNK, p38.

- La différenciation obtenue après stimulation des récepteurs b1 n'est possible qu'avec une activation simultanée des récepteurs RTK du Nerve Growth Factor (NGF).

Une étude proche a été menée dans les cellules CHO, pour les récepteurs muscariniques de l'acétylcholine (Wylie et al., 1999). Dans cette lignée, après stimulation à l'acétylcholine, le sous-type M3, couplé à la PKC, induit l'activation des voies JNK et ERK. Par contre, le sous-type M2, inhibiteur de l'adénylate cyclase, stimule uniquement la voie ERK.

Toutes ces expériences font des récepteurs couplés aux protéines G au même titre que les récepteurs à activité tyrosine kinase, une famille de régulateurs des voies MAPK importante (Figure 17).


Figure 17 : Schéma récapitulatif des interconnexions entre les récepteurs couplés aux protéines G et les voies des MAPK.