IV. Transduction et modulation du signal intracellulaire par les récepteurs D1 :

IV.C. Modulation des voies de signalisation intracellulaire par les récepteurs D1 :

IV.C.1. Les voies de signalisation "historiques"

IV.C.2. La dopamine et les canaux ioniques

IV.C.3. La dopamine comme facteur de croissance

IV.C.4. La dopamine et les voies des MAPK :

Quelques travaux impliquent la dopamine dans différents phénomènes de développement du système nerveux comme la croissance des neurites, la sélection de cibles des axones et la formation de synapses (Spencer et al., 1998). En activant la PKC par l'intermédiaire du diacylglycérol (DAG), la stimulation des récepteurs D1 provoque la rétraction des neurites des cellules horizontales de la rétine d'un poisson téléostéen maintenues en culture (Rodrigues et Dowling, 1990). Toutefois, des effets opposés ont été observés sur des neurones striataux de rat en culture (E17). Ainsi, après 1 heure de traitement à la dopamine ou avec un agoniste D1, on observe une augmentation du nombre des cônes de croissance, de la taille des neurites, et de l'arborisation (Schmidt et al., 1996). Ces modifications morphologiques restent stables après 24 heures, ce qui semble indiquer un véritable phénomène de différenciation.

Depuis 1998, l'effet de la dopamine sur l'activation des voies MAPK a été étudié in vitro et in vivo. Le rôle physiologique de cette signalisation est confirmé par l'observation de la régulation différentielle de l'expression du gène c-fos (gène précoce de réponse à l'augmentation d'AMPc) et des facteurs de régulations CREB (cAMP Response Element Binding protein) lors du développement du striatum (Arnauld et al., 1998; Wirtshafter, 1998). Ainsi le SKF-38393, l'agoniste D1 de référence, n'est pas capable d'induire l'expression de c-fos dans le striatum autrement qu'au cours du développement postnatal précoce. Dans des cultures primaires de neurones striataux, les voies MAPK p38 sont phosphorylées après activation spécifique des récepteurs D1 par l'agoniste SKF-38393 (Vincent et al., 1998), cette activation semble dépendante de la PKA. Une étude plus complète effectuée dans un neuroblastome humain exprimant de façon constitutive les récepteurs D1A (SK-N-MC) a permis de montrer que l'emploi de l'agoniste SKF-38393 active de façon maximale, après 15 minutes de traitement à 100µM, les voies p38 et JNK sans modifier les voies ERK (Zhen et al., 1998). Ce phénomène, inhibé par le SCH-23390, est vraisemblablement dépendant de la voie PKA. Finalement des expériences récentes utilisant des cellules de neuroblastomes humains montrent que la dopamine active les MAPK p38 et JNK après différents temps de traitement au SKF-38393 (Zhen et al., 1998). Ces deux familles de protéines participent au processus de transduction du signal impliqué dans les réponses environnementales ou au stress. Les phosphorylations observées sont dépendantes de l'activation des protéines PKA et PKC.

Le très grand nombre de voies de signalisation activées après la fixation des agonistes sur les récepteurs D1 de la dopamine ne permettent pas facilement de relier un mode de transduction avec un sous-type particulier du récepteur D1. Si la spécificité transduction/récepteur paraît donc dépendre des conditions de l'environnement cellulaire, il se peut que la régulation de l'activité soit spécifique de chacun des sous-types. Ainsi, les propriétés intrinsèques différentes de chacun des sous-types interviendraient plutôt dans l'adaptation fine de la réponse au neuromédiateur. De plus, si la signalisation dépend de l'environnement cellulaire, de la nature des effecteurs et des protéines d'échafaudage au voisinage du récepteur (la composition du transducisome), elle dépend aussi du décours temporel du recrutement de ces effecteurs vers le récepteur. Par exemple, les modulations de l'activité de l'adénylate cyclase et des canaux ioniques est rapide (couplage quasi direct avec les protéines G). En revanche, l'activation des voies des MAPK est plus lente, à cause sans doute du recrutement d'activateurs spécifiques. De plus la réponse découlera de l'état dans lequel se trouve cette voie de signalisation au moment où le récepteur est activé. Au total, la réponse cellulaire participe d'un ensemble de conditions qui reposent sur l'organisation spatiale du transducisome, de l'activité simultanée d'autres voies de signalisation, et enfin du moment où survient l'activation du récepteur. C'est pour cet ensemble de raison qu'il semble infiniment plus intéressant et justifié d'analyser l'activité d'une voie de signalisation dans une situation expérimentale précise.