V. Régulation cellulaire des récepteurs D1 :

V.A. La désensibilisation des récepteurs D1 :

V.A.1. Les observations préliminaires

V.A.2. La première étape : le découpage fonctionnel

V.A.3. L'internalisation des récepteurs

V.A.4. Interaction de la désensibilisation et des voies des MAPK :

Grâce à l'utilisation de mutants dominants négatifs de protéines intervenant dans l'endocytose comme la dynamine ou l'arrestine, les interactions existantes entre l'endocytose des récepteurs couplés aux protéines G et l'activation des voies MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase) a été mieux comprise (Tableau 14). Ainsi, la stimulation «Ras-dépendante» des voies ERK1 et ERK2 (Extracellular signal Regulated Kinase) par les récepteurs b2-adrénergiques est inhibée lors de l'utilisation des mutants dominants négatifs de ces deux protéines (Daaka et al., 1998). Ces inhibiteurs de l'internalisation bloquent spécifiquement l'activation des MEK par Raf sans modifier la phosphorylation par Ras de Shc et de Raf. Ces résultats indiquent que l'endocytose des récepteurs couplés aux protéines G est nécessaire à l'activation des voies des MAPK.


Tableau 14 : Conséquences de l'inhibition de l'endocytose des récepteurs couplés aux protéines G sur l'activité des kinases ERK (d'après Ceresa et Schmid, 2000).


Si la stimulation directe des voies MAPK par les récepteurs est envisageable, il semble que des mécanismes de transactivation interviennent de façon plus courante pour permettre l'activation des voies de signalisation ERK dans les cellules (pour revue voir Lutrell et al., 1999). Ainsi, le récepteur b2-adrénergique est capable d'activer le récepteur de l'EGF. Une fois les phosphorylations effectuées, le recrutement de différentes protéines adaptatrices (arrestines, c-Src,…) assure la formation du complexe de transduction avec la machinerie d'endocytose et facilite l'activation de la voie ERK dans les cellules COS-7 (Maudsley et al., 2000).