Première partie - la neurotensine :


2 - Effets pharmacologiques et biologiques de la neurotensine :
Le rôle physiologique de la neurotensine, très largement documenté, est toujours très controversé puisque ses effets pharmacologiques dépendent à la fois du mode et du lieu d'injection du peptide, de la dose injectée mais aussi de l'espèce étudiée (pour revue, Rostène et Alexander, 1997). Dans un souci de clarté, seuls les effets majeurs attribués au peptide seront discutés dans les paragraphes suivants.


2-1 Au niveau du système nerveux central :

Figure 2

La NT étant incapable de traverser la barrière hémato-encéphalique, les études au niveau du SNC nécessitent l'injection du peptide directement dans le cerveau. Ces injections cérébrales de NT entraînent des effets qui peuvent être regroupés en deux catégories : des effets strictement centraux (de type neuroleptique, psychostimulant et anti-nociceptif) et des effets répercutés au niveau périphérique, notamment sur l'appareil digestif et les sécrétions endocriniennes. Ces différents effets sont regroupés dans la Figure 2.


2-1-1 Effets strictement centraux :
- De type neuroleptique : Parmi les effets de type neuroleptique, c'est-à-dire similaire à ceux induits par les neuroleptiques, nous noterons une diminution de l'activité locomotrice spontanée après injection intracérébroventriculaire de NT (van Wimersma Greidanus et al., 1982), une hypothermie (Nemeroff et al., 1979) et une potentialisation des effets sédatifs de l'alcool et des barbituriques (Frye et al., 1981 ; Luttinger et al., 1982).

- De type psychostimulant : L'injection de neurotensine au niveau du striatum entraîne un comportement de rotation chez la souris (Gully et al., 1993).

- Autre type : La neurotensine est aussi très étudiée pour ses effets de type non-neuroleptique telle que l'analgésie. L'injection de neurotensine au niveau central provoque une analgésie indépendante de la voie des opiacés puisque non réversée par la naloxone, un antagoniste des récepteurs de la morphine (Coquerel et al., 1986 ; Osbahr et al., 1981).


2-1-2 Effets répercutés en périphérie :
Les sécrétions endocriniennes et en particulier la libération de certaines hormones hypophysaires sont fortement modifiées lors d'une injection de NT au niveau central (Figure 2). Ainsi, chez le rat, la NT induit une diminution de la libération de prolactine et d'hormone lutéinisante mais accroît la libération d'hormone de croissance (Motta et Martini, 1981). Inversement, l'injection icv d'immuns sérums dirigés contre la neurotensine provoque une nette augmentation des taux plasmatiques en prolactine et en hormone lutéinisante (McCann et Vijayan, 1992).

La neurotensine se comporte également comme un modulateur des voies dopaminergiques (pour revue, Binder et al., 2001). En effet, une perfusion de NT dans le noyau accumbens entraîne une nette diminution de la libération de dopamine (Tanganelli et al., 1994). Inversement, l'injection intracérébroventriculaire d'anticorps spécifiquement dirigés contre la neurotensine provoque une augmentation de l'activité locomotrice corrélée à une augmentation de la libération de dopamine dans le noyau accumbens (Wagstaff et al., 1994). Il semble par conséquent que la neurotensine soit un modulateur des voies dopaminergiques en réprimant la libération de la dopamine. Ces relations entre les voies neurotensinergiques et dopaminergiques rendent compte des effets psychostimulants ou inversement, antipsychotiques, de la NT observés chez des animaux soumis à des traitements psychostimulant ou antipsychotique. Cependant, il faut noter que quelque soit la drogue (psychostimulante ou antipsychotique), l'expression de la neurotensine augmente au niveau central dans des zones du cerveau qui diffèrent suivant le type de drogue utilisé (pour revues, Kinkead et Nemeroff, 2002 ; Bérod et Rostène, 2002). L'invalidation chez la souris du gène codant pour la neurotensine a permis récemment de nous renseigner sur les effets psychostimulants et/ou antipsychotiques de la neurotensine endogène. En effet, la neurotensine semble activer une population spécifique de neurones au niveau du striatum après injection d'un antipsychotique classique, l'halopéridol (antagoniste dopaminergique), sans toutefois être impliquée dans l'inhibition latente induite par cet antipsychotique (Dobner et al., 2001).