Deuxième partie - Les récepteurs de la neurotensine couplés aux protéines-G :


A - Généralités sur les récepteurs couplés aux protéines-G :


A6 - Evolution dans le concept de la transduction du signal par les RCPG :
Le concept classique par lequel un RCPG se couplait, après liaison de son agoniste, à une protéine-G avec une stœchiométrie de un pour un, pour aboutir à une réponse intracellulaire est aujourd'hui largement dépassé. En effet, de nombreux travaux ont récemment montré, que les RCPG ont, de manière constitutive, un niveau d'activation et de désactivation intrinsèque (pour revue, Leurs et al., 1998). Ainsi, un RCPG est en perpétuel équilibre, à l'état basal, entre un état actif représenté par le couplage du récepteur aux protéines-G ou un état inactif où le récepteur n'est pas lié aux protéines-G. Cette position d'équilibre, en absence de ligand, permet d'expliquer l'activité de base d'un RCPG. De plus, ce modèle dit " allostérique " rend compte de la notion d'agoniste inverse dans laquelle une molécule peut se lier à un RCPG et ainsi inhiber son activité basale (pour revue, Richard, 2001).

De nombreuses études ont également révélé l'existence de protéines pouvant interagir avec les RCPG pour générer un signal intracellulaire indépendant des protéines-G (pour revues, Richard, 2001 ; Heuss et Gerber, 2000). Ces différents aspects de la transduction ou de la modulation d'un signal passant par un RCPG ne seront pas détaillés dans ce manuscrit. Toutefois, à ces mécanismes de modulation du signal peut s'ajouter celui de la dimérisation entre RCPG de même nature ou de nature différente. En effet, la dimérisation entre RCPG est un phénomène qui tend à être observé de plus en plus au sein de cette grande famille de récepteur.


A7 - La dimérisation entre RCPG :

Tableau 2

Le nombre de travaux montrant des processus de dimérisation entre RCPG ne cesse de croître (pour revues, Bouvier, 2001 ; Devi, 2001 ; Angers et al., 2002). Si la dimérisation a lieu entre deux récepteurs identiques, on parlera d'homodimérisation, si les deux RCPG sont différents, d'hétérodimérisation (Tableau 2).

A7-1 L'homodimérisation :
Hebert et al. ont montré que l'homodimérisation entre récepteurs b2-adrénergiques était stabilisée par l'agoniste et présentait une importance fonctionnelle puisqu'elle semblait impliquée dans l'activation de l'adénylate cyclase (Hebert et al., 1996). Inversement, l'incubation de cellules exprimant les récepteurs opioides d avec l'agoniste DADLE a pour effet de déstabiliser l'homodimère d-d permettant l'internalisation des monomères (Cvejic et Devi, 1997). L'importance du processus de l'homodimérisation est particulièrement intéressant pour le récepteur des chimiokines CCR5 puisque l'utilisation d'anticorps spécifiques du domaine extracellulaire de ce récepteur entraîne son homodimérisation ce qui a pour effet de bloquer l'infection des cellules par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) (Vila-Coro et al., 2000).

A7-2 L'hétérodimérisation :
La dimérisation peut avoir lieu entre deux RCPG différents. Un des exemples les plus intéressants, est celui des récepteurs de type B de l'acide g-aminobutyrique GABA(B)-R1 et GABA(B)-R2. En effet, ces deux récepteurs, lorsqu'ils sont exprimés indépendamment, ne peuvent induire de signalisation mais la coexpression de ces deux récepteurs aboutit à un hétérodimère fonctionnel qui conduit à l'activation de canaux potassique de type Kir3 (Jones et al., 1998 ; Kaupmann et al., 1998 ; White et al., 1998).

Dans une étude récente, Abdalla et al. ont montré pour la première fois l'implication du processus de dimérisation entre RCPG dans une pathologie de la femme enceinte, l'éclampsie. Ainsi, la quantité d'hétérodimères formés entre le récepteur de la bradykinine B2 (vasodilatateur) et le récepteur de type 1 de l'angiotensine II (vasoconstricteur) augmente d'un facteur cinq chez les femmes enceintes hypertendues, contribuant de ce fait à une sensibilité accrue de ces femmes enceintes vis-à-vis de l'angiotensine II (AbdAlla et al., 2001b).

Cependant, il faut garder à l'esprit que les RCPG peuvent former des dimères ou encore des multimères avec d'autres protéines cytosoliques ou membranaires qui n'appartiennent pas à la famille des RCPG (pour revues, Richard, 2001 ; Sarret, 2000). Les interactions entre les RCPG et les protéines à un seul domaine transmembranaire ainsi que leurs effets sur la signalisation seront détaillés ultérieurement (voir la Troisième partie).


Dans cette première partie, consacrée aux généralités concernant les récepteurs couplés aux protéines-G, nous avons examiné les différents aspects structuraux et fonctionnels de cette grande famille de récepteurs. Nous allons, dans le chapitre suivant, analyser et comparer les données de la littérature concernant plus particulièrement les deux récepteurs de la neurotensine couplés aux protéines-G que sont le NTSR1 et le NTSR2.