Deuxième partie - Les récepteurs de la neurotensine couplés aux protéines-G :
B - Analyse comparative des données concernant les récepteurs NTSR1 et NTSR2 :
B11 - Fonctions pharmacologiques et physiologiques imputées au NTSR1 et au NTSR2 :
Les principales données de la littérature concernant le rôle des récepteurs de la neurotensine proviennent de l'utilisation de l'antagoniste développé par les laboratoires " Sanofi Recherche " et sélectif du NTSR1, le SR48692. De part son caractère lipophile lui permettant de traverser les membranes cellulaires, le SR48692 peut être injecté en périphérie pour étudier ses effets au niveau du système nerveux central. L'injection intrastriale de NT induit un mouvement de rotation chez la souris, mouvement qui est antagonisé par le SR48692. Le NTSR1 semble donc responsable de cet effet rotatoire induit par la NT (Gully et al., 1993). En revanche, le SR48692 est incapable d'antagoniser les effets hypothermiant et analgésiant de la NT, que ce soit chez le rat ou chez la souris (Dubuc et al., 1994). Ces résultats impliquent que le NTSR1 n'est sans doute pas responsable des propriétés hypothermiante et analgésiante de la NT.
Dubuc et al. ont par ailleurs montré que des injections intracérébroventriculaires d'oligonucléotides antisens spécifiques du NTSR2 chez la souris adulte induisaient une diminution significative des taux d'ARNm codant pour ce récepteur corrélée à une diminution de la puissance analgésique de la NT (Dubuc et al., 1999). Le NTSR2 semble donc médier les effets analgésiants de la neurotensine et le développement de molécules spécifiques de ce récepteur pourrait, à terme, aboutir à de nouveaux traitements non opioïdes contre la douleur. Ces injections d'oligonucléotides antisens ont permis de montrer que le NTSR2 n'était pas impliqué dans les effets hypothermiants induit par le peptide.
Récemment, l'invalidation, chez la souris, du gène codant pour le NTSR1 a permis de mettre en évidence l'implication de ce récepteur dans différents mécanismes physiologiques. En effet, chez les souris invalidées pour le NTSR1, l'injection intracérébroventriculaire de NT n'induit plus de réponse hypothermique indiquant que ce sous-type de récepteur intervient certainement dans cet effet ce qui est en contradiction avec les travaux préalables réalisés par Dubuc et al. utilisant le SR48692 comme antagoniste spécifique du NTSR1 (Dubuc et al., 1994). Les travaux réalisés à l'aide des souris invalidées pour le NTSR1 ont également confirmé l'implication de ce récepteur dans le mouvement rotatoire induit par le peptide neurotensine (Pettibone et al., 2002).
Au cours de ce chapitre, nous avons vu que le NTSR1 et le NTSR2 présentaient des différences au niveau de leur structure, de leurs propriétés pharmacologiques et au niveau de leur implication dans les effets pharmacologiques et physiologiques de la neurotensine (
Tableau 3). Aussi ne faut-il pas oublier le troisième récepteur de la NT qui a été cloné très récemment mais dont la présence était soupçonnée depuis bien longtemps. Le chapitre suivant sera consacré à ce nouveau type de récepteur de neuropeptide qui n'appartient pas à la famille des récepteurs couplés aux protéines-G.
