Troisième partie - La sortiline ou NTSR3, une protéine aux multiples facettes ?
2 - Structure du NTSR3 :
L'ADNc humain code pour une protéine de 833 acides aminés qui présente plusieurs particularités structurales (
Figure 14). Ce récepteur n'appartient pas à la famille des récepteurs couplés aux protéines-G mais à la famille des récepteurs de type I. En effet, il ne possède qu'un seul domaine transmembranaire, une large extrémité extracellulaire et une courte séquence cytoplasmique d'environ 50 résidus (
Figure 14). Le NTSR3 est synthétisé sous la forme d'un précurseur inactif qui est maturé au niveau de l'appareil de Golgi par la furine au niveau d'un site de clivage
(Arg41-Trp-Arg-Arg44) présent dans son extrémité extracellulaire. Cette maturation induit la libération d'
un peptide de 44 acides aminés (5 kDa) appelé " propeptide " qui est également ligand du NTSR3 (Munck Petersen et al., 1999). Il faut également noter que la séquence amino-terminale obtenue après séquençage du récepteur humain purifié est identique à la séquence située en aval de ce site de clivage par la furine (Zsürger et al., 1994).
La comparaison de la séquence protéique du NTSR3 avec les séquences connues publiées dans Genbank a révélé une forte homologie de son domaine extracellulaire avec
la protéine d'adressage de la carboxypeptidase Y de la levure appelée Vps10p (Marcusson et al., 1994 ; Petersen et al., 1997). De même, l'extrémité carboxy-terminale du NTSR3 présente des homologies avec la séquence correspondante du
récepteur du mannose-6 phosphate indépendant des cations (MPR) (
Figure 14). Nous verrons par la suite le rôle prépondérant joué par ces séquences particulières dans les fonctions assurées par le NTSR3 au sein de la cellule.
Ces caractéristiques de structure ont permis de définir une nouvelle famille de récepteurs de type I comportant des homologies de structure avec la protéine de levure Vps10p. A ce jour, cette famille comprend 5 membres (
Figure 15). Parmi ces récepteurs, il faut citer la protéine
SorLA, une protéine de 250 kDa, isolée tout comme le NTSR3 par chromatographie d'affinité réalisée à l'aide de protéines RAP immobilisées (Jacobsen et al., 1996 ; Yamazaki et al., 1997). Cette protéine présente, en plus du site de maturation par la furine et des domaines homologues aux protéines Vps10p et MPR, une répétition de 11 sites de liaison pour les lipoprotéines (sites riches en résidus de cystéine) caractéristique des membres de la famille des récepteurs au LDL
(Low Density Lipoprotein) (pour revue, Howell et Herz, 2001). Ces deux récepteurs sont donc capables de lier plusieurs ligands dont la neurotensine, la RAP ou encore leur propre propeptide (Jacobsen et al., 2001).
Trois autres récepteurs sont récemment venus s'ajouter à cette nouvelle famille de récepteurs. Ces protéines appelées
SorCS (1 à 3) sont plus longues que le NTSR3 (environ 1100 résidus) et présentent les mêmes caractéristiques de structure que le NTSR3 (Hampe et al., 2001). Il faut cependant noter la présence de deux sites putatifs de maturation par la furine, espacés de 15 acides aminés et d'une région supplémentaire de 300 résidus riche en leucine localisée en aval du domaine Vps10p extracellulaire (
Figure 15). La protéine SorCS1 présente une localisation majoritairement intracytoplasmique, dans les dendrites pour certains groupes de neurones, mais est également retrouvée au niveau de la surface cellulaire sur d'autres populations neuronales chez la souris adulte (Hermey et al., 2001). Ces protéines n'ont pas encore été testées sur leur capacité à reconnaître la neurotensine.
