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Les mécanismes moléculaires de la perception olfactive.

Auteur : Dr. Valéry MATARAZZO - CNRS UPR 9024 - Laboratoire de Neurobiologie - Marseille, France.

Adresse actuelle : Johns Hopkins Medical Institute - Department of Neurosciences, Baltimore, MD, USA -


B : Mécanismes moléculaires de la réception des molécules odorantes :

B3.3.2. Topographie épithéliale et projection bulbaire :
Les aspects distributionnels des ORs que nous décrivons ci-dessous, rejoignent les données que nous avons vues auparavant sur l'organisation du territoire olfactif en 4 zones et la convergence des axones des neurones olfactifs vers le bulbe. Soulignons ici que l'étude de la distribution des ORs a permis de résoudre plusieurs énigmes concernant l'organisation du système olfactif.

Topographie épithéliale :
  Figure 16
Après l'identification des ORs, les travaux d'hybridation in situ, menés sur des coupes sagittales et frontales d'épithélium olfactif de rat et de souris, ont mis en évidence une ségrégation spatiale de l'expression des ORs (Vassar et al., 1993; Ressler et al., 1993; Strotmann et al., 1994) ainsi qu'une symétrie bilatérale (Nef et al., 1992) (Figure 16). Un récepteur donné n'est exprimé que dans une des 4 zones de l'épithélium olfactif. Les 4 zones ne se recouvrent pas et sont organisées selon les axes dorso-ventral et médio-latéral s'étendant d'avant en arrière, tout comme cela avait été observé précédemment par les expériences faisant appel à des traceurs rétrogrades. A l'intérieur d'une zone donnée, les neurones qui expriment le même type d'OR ne sont pas regroupés mais distribués aléatoirement. Les mêmes auteurs ont noté aussi que deux ORs, très homologues dans leur séquence peptidique, tendent à être exprimés dans la même zone. Une exception à la règle a été rapportée pour une sous-famille d'OR qui présente une prolongation de la séquence peptidique dans la boucle extracellulaire 3 (Strotmann et al., 1992; Kubick et al., 1997). Pour ce groupe d'ORs, l'expression forme un groupement recouvrant plusieurs zones.

Chez les amphibiens, les ORs sont distribués dans les neurones olfactifs suivant la classe à laquelle ils appartiennent (terrestre ou aquatique). Les ORs de la classe I (aquatique), comparables aux ORs des poissons, sont distribués dans le diverticulum latéral, alors que les ORs de la classe II (terrestre), comparables aux ORs des mammifères, sont distribués dans le diverticulum médian (Freitag et al., 1995; Freitag et al., 1998).

Chez les poissons, il a été tout d'abord indiqué que la muqueuse olfactive était constituée d'une seule unité fonctionnelle (Ngaib et al., 1993). Mais par la suite, des analyses quantitatives plus rigoureuses, utilisant des sondes spécifiques pour déterminer précisemment la position des neurones, ont révélé la présence d'au moins trois zones distinctes (Weth et al., 1996).
Si la ségrégation périphérique semble se conserver au sein des espèces, l'ensemble de ces travaux indique qu'il n'existe pas vraiment une topographie des récepteurs au niveau de l'épithélium olfactif. Les facteurs qui constituent cette ségrégation ne sont pas pour l'instant précisemment connus. Ces zones d'expression apparaissent au cours des premières phases du développement du système olfactif et ne semblent pas dépendre de la présence du bulbe olfactif (Sullivan et al., 1995). Il a été tout de même identifié pour l'OR M4 de souris une région régulatrice suffisante pour diriger l'expression dans une zone spécifique de l'épithélium olfactif. Ceci a permis de proposer un modèle dans lequel des éléments régulateurs, localisés à proximité des sites d'initiation de transcription des gènes codant pour les ORs, recevraient des informations définissant la zone d'expression de l' OR (Qasba et Reed, 1998).


Projection bulbaire :
  Figure 17
La carte olfactive prend vraiment forme au niveau du bulbe olfactif. Dans le chapitre précédent, nous avons rapporté une convergence bulbaire des fibres nerveuses olfactives, déduite entre autre du rapport numérique élevé entre les neurones olfactifs et les glomérules du bulbe. L'identification des ORs et le résultat inattendu d'une détection discrète des ARNm des ORs dans les terminaisons synaptiques ont permis de mettre en évidence l'existence d'une convergence considérable des neurones exprimant le même OR vers un glomérule (Vassar et al., 1994; Ressler et al., 1994) (Figure 17). Ces données obtenues par hybridation in situ, ont été renforcées par l'approche génétique "de knock in" qui a permis de visualiser dans l'épithélium de souris l'ensemble des neurones olfactifs exprimant le même OR.

  Figure 18
Cette technique séduisante qui consiste à fusionner le gène raporter LacZ et le gène codant pour tau (une protéine associée aux microtubules), puis à introduire cette fusion derrière le locus d'un gène codant pour un OR particulier, P2, a confirmé clairement l'idée d'une convergence glomérulaire des neurones exprimant le même OR (Mombaerts et al., 1996) (Figure 18). Les neurones olfactifs se regroupent donc dans le bulbe suivant leurs propriétés intrinsèques et cette cartographie est conservée même dans les lobes antennaires des insectes (l'équivalent du bulbe olfactif des vertébrés) (Vosshall et al., 2000). De plus, les neurones exprimant des gènes codant pour des ORs homologues et localisés sur le même locus, tendent à projeter leur axone dans des glomérules voisins (Tsuboi et al., 1999). Cette dernière observation laisse présager de l'existence d'une conservation entre la cartographie génomique et la cartographie bulbaire des ORs.

L'ensemble de ces données suggère un modèle très attractif pour le codage olfactif qui mettrait en relation l'odeur et l'activité spécifique d'un ensemble de glomérules (Dulac, 1997; Mori et al., 1999; Buck, 2000). Ce modèle a été testé en utilisant l'imagerie optique qui permet de visualiser, dans le bulbe olfactif, le flux de calcium ou bien les variations du volume sanguin en lumière infrarouge, suite à une stimulation olfactive. Ces travaux menés chez le poisson-zèbre (Danio rerio) et le rat ont conjointement confirmé l'organisation chimiotopique du système olfactif qui avait été proposée consécutivement aux études de biologie moléculaire. Ces travaux ont aussi montré que cette disposition particulière dessine une "carte odotopique" dans laquelle une unité glomérulaire répond à "un (ou des) odotope(s)" : empreintes structurales (stéréochimie, composition) portées par les molécules odorantes (Friedrich et Korsching, 1997; Rubin et Katz, 1999; Mori et al., 1999).

  Figure 19
Quels sont les mécanismes moléculaires responsables de cette convergence ? S'il existe un polymorphisme des neurones vis-à-vis de l'OR qu'ils expriment et que les ORs sont exprimés avant le contact synaptique du neurone, on peut envisager que l'OR est un marqueur neuronal et qu'il peut jouer un rôle primordial dans le guidage axonal. Wang et ses collaborateurs (1998) ont prouvé que les ORs gouvernent avec précision la formation d'une carte topographique dans le bulbe (Figure 19). Chez la souris, les neurones olfactifs, qui n'expriment plus l'OR P2, projettent mais ne convergent plus en direction du bulbe. De plus, la substitution de la partie codante de ce même gène par celle d'un gène codant pour un autre OR entraîne une modification de la projection des neurones olfactifs. L'expression de l'OR dans un neurone olfactif jouerait donc un rôle clé dans la réalisation des projections entre l'épithélium et le bulbe, même s'il ne serait pas le seul déterminant (Ebrahimi et Chess, 1998; Singer et al., 1995).

D'une façon plus générale, il a été recherché si la topographie bulbaire pourrait dépendre de l'activité des neurones olfactifs. Bien que l'absence de la principale protéine de transduction, Golf, rend les souris anosmiques, elle ne compromet pas la projection et la convergence des neurones olfactifs sur le bulbe (Belluscio et al., 1998). Par contre, l'absence du canal ionique AMPc-dépendant provoque non seulement une anosmie, mais aussi des conséquences plus subtiles sur la convergence. Alors que les neurones exprimant l'OR M72 de souris subissent un impact dramatique (Zheng et al., 2000), les neurones exprimant l'OR P2 convergent normalement vers le bulbe (Lin et al., 2000; Zheng et al., 2000). Pour une population de neurones olfactifs, l'influence de l'activité neuronale sur la guidance axonale reste donc une question ouverte. Il a aussi été montré que l'atteinte des interneurones GABA-ergiques (population majoritaire du bulbe olfactif), par inactivation de certains facteurs de transcription, ne modifie pas l'organisation topographique dans le bulbe (Bulfone et al., 1998). Par contre, l'interdépendance des neurones portant le même OR serait nécessaire pour maintenir la convergence bulbaire (Ebrahimi et Chess, 2000).

En combinaison avec les ORs, les molécules d'adhésion neuronales peuvent jouer un rôle non négligeable dans les mécanismes moléculaires de la convergence (Yoshihara et Mori, 1997). Un des membres de cette famille, O-CAM, est spécifique de l'épithélium olfactif et de l'organe voméronasal (Yoshihara et Mori, 1997; Yoshihara et al., 1997). La protéine O-CAM est exprimée dans les neurones olfactifs situés dans les zones II, III et IV, alors que les neurones de la zone I sont O-CAM négatif (Yoshihara et Mori, 1997; Mori et al., 1999). Les mêmes auteurs ont observé la présence de BIG-2, une molécule d'adhésion axonale qui présente un profil d'expression différent de celui d'O-CAM (Yoshihara et Mori, 1997). L'implication fonctionnelle de ces protéines dans l'organisation topographique du système olfactif reste à confirmer.

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