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Les mécanismes moléculaires de la perception olfactive.

Auteur : Dr. Valéry MATARAZZO - CNRS UPR 9024 - Laboratoire de Neurobiologie - Marseille, France.

Adresse actuelle : Johns Hopkins Medical Institute - Department of Neurosciences, Baltimore, MD, USA -


C - Mécanismes moléculaires de la transduction et de la régulation du signal olfactif :

C2. Les voies de signalisation :
C2.4. Les autres voies: le Ca2+ et le GMPc :


Le calcium est en quelque sorte un lien entre la voie AMPc et la voie IP3. Nous avons vu que plusieurs conductances, chlorure, cationique, potassique, sont dépendantes du calcium et qu'elles potentialisent la dépolarisation ou parfois même hyperpolarise la cellule - au moins chez le homard et le crapaud - (Michel et Ache, 1992; Morales et al., 1997). Les variations de l'homéostasie calcique jouent donc un rôle clé dans la transduction olfactive. Pour cette raison, le calcium a été considéré comme un troisième messager (Restrepo et al., 1996). Grâce au FURA-2AM (acétoxy-méhyl ester) qui a la propriété de traverser la bicouche lipidique et de lier les ions Ca2+, la mesure du calcium intracellulaire est apparue comme un critère commode pour détecter les réponses des neurones olfactifs stimulés par les odorants (Restrepo et Teeter, 1990) ou dialysés par l'AMPc ou l'IP3 (Nakamura et al., 1994; Schild et al., 1995). Le calcium a aussi été utilisé pour déterminer la nature olfactive des ORs (Zhao et al., 1998; Touhara et al., 1999; Malnic et al., 1999). En utilisant le FURA-3AM et la microscopie confocale, des analyses plus fines ont permis, pour la première fois, de détecter des variations transitoires de la concentration calcique dans les cils olfactifs, et de confirmer que la stimulation olfactive provoquait l'entrée du calcium par les régions ciliaires (Leinders-Zufall et al., 1997).

Enfin, pour une population de neurones olfactifs humains, la stimulation par des odorants connus pour activer l'AMPc ou l'IP3 chez d'autres vertébrés (Sklar et al., 1986; Breer, 1991; Bozza et Kauer, 1998), produit une diminution du calcium intracellulaire (Rawson et al., 1997). Ces dernières données ne rejoignent pas le modèle admis de la transduction olfactive et mériteraient d'être plus approfondies.

Une voie passant par le GMPc a été mise en évidence dans les cils olfactifs. Bien que le GMPc et l'AMPc soient deux nucléotides très proches, la structure et la régulation des enzymes qui les synthétisent sont très différentes. Le GMPc est produit par deux formes de guanylate cyclase (GC), l'une soluble et l'autre membranaire. La forme cytosolique est activée par les messagers gazeux comme l'oxyde nitrique (NO) ou le monoxyde de carbone (CO), eux-mêmes respectivement produits par la NO-synthase et l'hème-oxygénase. La forme membranaire est activée par des ligands extracellulaires (Garbers et Lowe, 1994).

Le GMPc est impliqué dans plusieurs aspects de l'olfaction. La NO synthase est fortement exprimée au cours du développement et de la neurogenèse olfactive alors qu'elle est absente dans les neurones olfactifs matures (Roskams et al., 1994). Si ces données ne consentent pas un rôle du GMPc médié par le NO dans la transduction sensorielle, l'établissement des connexions pourrait être dépendant d'une activité NO. Par contre, une production du GMPc par le CO a été envisagée puisque l'hème-oxygénase, qui produit le CO, est fortement exprimée dans les neurones matures (Verma et al., 1993; Ingi et Ronnett, 1995). Le GMPc médié par le CO serait impliqué dans les processus d'adaptation à long terme en agissant sur le canal ionique AMPc-dépendant (Leinders-Zufall et al., 1996; Zufall et Leinders-Zufall, 1997).

Nous avons vu aussi que la forme membranaire de la guanylate cyclase est présente dans les cils des neurones olfactifs et que ces protéines peuvent représenter des récepteurs olfactifs potentiels (cf. chapitre B 3.5) (Fulle et al., 1995; Gibson et Garbers, 2000). Bien que des élévations du GMPc soient détectées après stimulation olfactive (Steinlen et al., 1990; Fulle et Garbers, 1994; Ingi et Ronnett, 1995; Moon et al., 1998), on ne sait pas encore quelle forme de guanylate cyclase, soluble ou membranaire, est impliquée dans cette transduction sensorielle. Certains travaux indiquent que le GMPc n'est pas engagé dans la phase initiale de la transduction sensorielle mais qu'il participe à des évènements secondaires de modulation comme la potentialisation de la voie AMPc par la protéine kinase G (Moon et al., 1998), ou encore, à l'expression de nouveaux gènes via l'élément de réponse à l'AMPc (CREB) (Moon et al., 1999).

D'autres travaux témoignent en faveur d'une voie GMPc indépendante de l'AMPc, tout au moins pour une certaine population de neurones olfactifs (Fulle et al., 1995; Juilfs et al., 1997; Meyer et al., 2000). En effet, dans ce dernier cas, les auteurs ne détectent ni la protéine Golf, ni l'adénylate cyclase, mais l'expression spécifique d'une guanylate cyclase membranaire, de la phophodiestérase de type 2 stimulée par le GMPc et du canal ionique GMPc dépendant précédemment identifié dans les photorécepteurs. Au moins pour cette population de neurone olfactif, faut-il bien envisager une transduction sensorielle passant par le GMPc et non l'AMPc.
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