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Les mécanismes moléculaires de la perception olfactive.

Auteur : Dr. Valéry MATARAZZO - CNRS UPR 9024 - Laboratoire de Neurobiologie - Marseille, France.

Adresse actuelle : Johns Hopkins Medical Institute - Department of Neurosciences, Baltimore, MD, USA -


C - Mécanismes moléculaires de la transduction et de la régulation du signal olfactif :

C3. Les phénomènes de régulation du signal de transduction :
C3.1. La désensibilisation des ORs par phosphorylation :


La stimulation de manière prolongée des neurones olfactifs par des odorants abolit l'activité de l'adénylate cyclase (Ronnettb et al., 1991). Ce résultat rend compte d'une capacité d'adaptation du système olfactif.

Il existe un premier niveau de régulation qui permet de contrôler l'activité des récepteurs pour une meilleure adaptation à l'environnement extérieur. La désensibilisation du signal procède d'une phosphorylation du récepteur, le plus souvent au niveau de l'extrémité carboxy-terminale intracellulaire (pour revue : Bouvier et al., 1995).

La désensibilisation peut se produire par une première catégorie de kinase : les kinases spécifiques des récepteurs couplés aux protéines-G (GRK) appelées aussi les kinases du récepteur b-adrénergique (bARK). C'est une désensibilisation dite homologue qui survient après fixation spécifique du ligand. Dans le modèle adrénergique, les dimères bg des protéines-G concentrent les GRK sous la membrane plasmique et positionnent ainsi ces dernières pour phosphoryler le récepteur. La phosphorylation par les GRK favorise la liaison des b arrestines, diminuant d'autant les possibilités d'interaction efficace entre le récepteur et la sous-unité a de la protéine G. La GRK et l'arrestine ont été retrouvées exprimées dans les neurones olfactifs de rat et de poisson-chat (Dawson et al., 1993). Dawson et al. (1993) ont constaté sur des préparations ciliaires que des anticorps dirigés contre la GRK de type 3 (bARK) et l'arrestine de type 2 atténuent la désensibilisation. Comme pour le modèle adrénergique, cette phosphorylation déclenchée par les odorants est dépendante d'une interaction entre la GRK et les sous-unités bg libérées lors de l'activation de la protéine-G (Boekhoff et al., 1994).

D'une manière générale, on sait qu'à plus long terme l'internalisation des récepteurs couplés aux protéines-G dans les endosomes, leur possible dégradation dans les lysosomes et la régulation de leur ARNm messager, peuvent contribuer à la régulation de leur sensibilité au ligand. Ces mécanismes de séquestration et de recyclage restent pour le moment peu exploités dans l'étude des ORs. Cependant, ils peuvent tout à fait exister puisqu'il a été identifié dans les neurones olfactifs l'expression, en plus de la bARK et l'arrestine, la clathrine et la dynamine. Ces dernieres sont les composantes majeures requises pour initier l'internalisation des complexes récepteurs-bARK phosphorylés dans les endosomes, à travers une voie empruntant des vésicules couvertes de clathrine (Rankin et al., 1999).

Des phosphorylations par la protéine kinase A (PKA) ou la protéine kinase C (PKC) permettent une désensibilisation dite hétérologue du récepteur (c'est à dire indépendamment de son occupation par le ligand). Alors que l'activité de la PKA est déclenchée par l'activation de la voie AMPc, l'activation de la PKC dépend de la production du diacyl glycérol (DAG) par la phospholipase C (voie IP3). L'utilisation d'inhibiteurs dirigés contre les protéines kinases A et C ont mis en évidence ces mécanismes de phosphorylation dans les neurones olfactifs. Le blocage des kinases prolonge les réponses AMPc et IP3 induites par les odorants (Breer et Boekhoff, 1992).

  Figure 25
Comme pour les autres membres des récepteurs couplés aux protéines-G, les ORs présentent des sites consensus de phosphorylations pour les kinases (Parmentier et al., 1994). Des premières analyses autoradiographiques menées sur des préparations ciliaires de rat ont tout d'abord suggéré que les protéines phosphorylées pendant la stimulation olfactive pouvaient être des ORs (Boekhoff et al., 1992). En immunoprécipitant les protéines des cils olfactifs par un anticorps dirigé contre le récepteur OR5 de rat, Krieger et son équipe (1994) ont attesté que les ORs peuvent être phosphorylés après stimulation olfactive. Notons enfin que la kinase C peut aussi phosphoryler le canal ionique AMPc dépendant (Muller et al., 1998) (Figure 25).
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