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Les mécanismes moléculaires de la perception olfactive.

Auteur : Dr. Valéry MATARAZZO - CNRS UPR 9024 - Laboratoire de Neurobiologie - Marseille, France.

Adresse actuelle : Johns Hopkins Medical Institute - Department of Neurosciences, Baltimore, MD, USA -


D - Conclusion :

L'ensemble des données que nous venons de résumer sur les neurones olfactifs des vertébrés, rendent compte des principales avancées neurobiologiques réalisées au cours des dix dernières années.

Ces progrès dans la Neurobiologie de l'Olfaction reposent irréfutablement sur les données physiologiques et biochimiques qui ont, auparavant, contribué à faire avancer les connaissances sur ce sujet et apporté un axe de recherche à la neurobiologie moléculaire.

Durant les cinq dernières années, certaines investigations menées sur ces cellules ont été animées autour d'un point commun : les récepteurs olfactifs.

En effet, la connaissance de ces récepteurs est apparue nécessaire pour comprendre les mécanismes moléculaires de la réception olfactive. Nous avons pu constater que les gènes codant pour ces récepteurs sont regroupés sous forme de plusieurs clusters répartis dans l'ensemble du génome et qu'ils constituent la plus grande famille multigénique du génome. On a pu noter également la capacité de ce répertoire à évoluer suivant l'environnement pour s'adapter probablement aux conditions de vie des animaux. Chez la plupart des espèces, l'expression de ce répertoire dans le tissu olfactif est régulé de manière à ce qu'un seul allèle soit exprimé par neurone et ceci dans une des quatre zones de l'épithélium olfactif. Par ailleurs, l'identification des ORs, dans d'autres tissus que l'épithélium olfactif, a soulevé de nouvelles questions sur d'autres fonctions remplies par ces protéines.

Les récepteurs olfactifs ont aussi été utilisés comme outils moléculaires pour comprendre l'organisation du système olfactif. Nous avons pu remarquer une convergence bulbaire des fibres nerveuses exprimant le même OR et, surtout, que ces récepteurs gouvernent eux-mêmes cette organisation, de manière à établir une carte topographique bulbaire précise.
La transduction sensorielle mobilise plusieurs voies de second messagers. La voie par l'AMPc semble, cependant, être la principale. Les autres voies (l'IP3 et le GMPc) seraient des voies secondaires ou du moins dépendantes de la voie AMPc. Dans certains neurones olfactifs, la coexistence de la voie AMPc et IP3 conduirait à des interactions négatives, lesquelles pourraient conférer aux cellules sensorielles une capacité de discrimination supplémentaire. Dans d'autres sous-populations, la voie GMPc pourrait être l'unique voie de transduction sensorielle.

Toutefois ces récepteurs olfactifs interviennent avant tout dans la phase de réception des molécules odorantes et c'est cette étape clé que l'on n'arrive toujours pas à comprendre. À cette étape clé, nous avons constaté l'existence d'évènements périphériques qui ajoutent une complexité supplémentaire. Les OBPs sécrétées dans le mucus réceptionnent aussi les odorants et on peut les comparer à des récepteurs solubles. Elles apparaissent comme des transporteurs peu sélectifs avec des spécificités variables pour diverses classes d'odorants. Leur absence compromet l'olfaction sans que l'on puisse déterminer leurs principales fonctions.


Qu'est-ce qui singularise l'olfaction par rapport aux autres sens ?

Afin de capter les informations du milieu environnant, les organes sensoriels disposent de récepteurs répartis sur leur surface sensible. La rétine comprend, pour la vision des couleurs, uniquement trois types de photorécepteurs, différemment sensibles aux trois couleurs: rouge, bleu et vert. La répétition de ce motif à trois récepteurs et l'organisation spatiale bidimensionnelle de ces récepteurs participent à établir, dans les aires visuelles, une rétinotopie. Pour l'audition, l'organe de Corti comporte des cellules ciliées, qui sont de véritables récepteurs mécaniques, détectant les fréquences sonores. Cependant, ces récepteurs n'ont pas de propriété(s) qui les distingue(nt). En effet, le stimulus auditif est codé par la spatialisation de ces récepteurs le long de la lame sensorielle. La sensibilité extéroceptive comprend des mécanorécepteurs, des thermorécepteurs et des nocicepteurs, mais c'est encore la disposition de ces récepteurs sur la surface corporelle, et non leur propriété, qui prime pour établir, dans les aires somesthésiques, une somathotopie.

Contrairement à ces sens, l'odorat, comme nous l'avons vu au cours de cette revue, fait intervenir de nombreux récepteurs exprimés à la surface ciliaire des neurones olfactifs. Le stimulus olfactif n'ayant à priori pas de dimension spatiale, la présence de champs olfactifs définis spatialement n'est pas nécessaire au niveau de l'épithélium olfactif. D'ailleurs, il a été récemment mis en évidence une organisation en mosaïque disparate des réponses olfactives (Ma and Shepherd, 2000). Ainsi, la reconnaissance des molécules odorantes repose sur l'existence d'un grand nombre d'ORs aux propriétés différentes, et c'est bien cette diversité de récepteurs, qui singularise l'olfaction des autres systèmes neurosensoriels. Au sein de ces récepteurs, nous avons confirmé dans les séquences la présence de régions hypervariables dans les domaines transmembranaires IV et V. Ces hypervariations, présentes dans des régions qui constituent vraissemblablement le domaine de liaison du ligand, peuvent probablement permettre de reconnaître la diversité structurale des molécules odorantes.

Rappelons, pour simple exemple, que l'OR I7 de rat, exprimé dans des cellules hétérologues, répond à l'octanal, alors que son orthologue chez la souris répond préférentiellement à l'heptanal (Krautwurst et al., 1998). Ce changement de spécificité du ligand, qui apparaît entre deux espèces de rongeurs est dû à la simple substitution d'une valine par une isoleucine dans le domaine transmembranaire V, illustre parfaitement l'idée que les propriétés qui différencient ces récepteurs sont à rechercher dans les régions hypervariables. La variabilité inhabituelle de ces régions suggère aussi l'existence d'une pression évolutive favorisant les mutations qui interviennent dans les domaines de liaison de ces récepteurs. Ces pressions évolutives auraient peut-être, au cours de l'évolution, permis aux espèces animales de pouvoir s'adapter à leur environnement chimique.


Quelles avancées technologiques pour les récepteurs olfactifs ?

C'est par la quantité de brevets déposés sur les ORs que l'on se rend compte de l'importance des applications industrielles attendues sur ce domaine, qui dépasse ici la physiologie sensorielle. L'inventivité de ces applications réside, pour le moment, dans l'identification de séquences codant pour des récepteurs potentiellement olfactifs. Cette inventivité pourrait être assimilée à une découverte plutôt qu'à une invention car il faut rappeler que seules les inventions sont brevetables, contrairement aux découvertes. Mais, dans le domaine de la génétique, il est difficile d'établir une frontière nette entre les découvertes et les inventions. Le fait d'isoler et de caractériser un gène codant pour une protéine ne constitue pas, en effet, une simple découverte dès lors qu'une fonction est associée à la protéine.

Etant donné la fonction remplie par ces récepteurs, les applications attendues sont nombreuses. Plusieurs brevets comme les nôtres ont été déposés. Ils revendiquent l'utilisation des séquences dans la création de biocapteurs pour la détection d'odeurs dans les domaines de l'industrie pharmaceutique, le contrôle des nuisibles, l'aquaculture, l'alimentaire, l'industrie des parfums… Nous avons vu qu'une partie du répertoire des ORs est exprimée dans les cellules germinales. Ces chimiorécepteurs, qui sont supposés jouer un rôle dans le chimiotactisme des spermatozoïdes, peuvent être utilisés dans la réalisation d'immuno-contraceptifs ainsi que pour la thérapie ou le diagnostic de stérilités auto-immunes.


Du modèle biologique au nez artificiel :

La connaissance de ces récepteurs apporte, par exemple, dans le domaine des senseurs électroniques un nouveau concept. Actuellement sont commercialisés plusieurs centaines de senseurs électroniques, où chaque capteur chimique est crée pour détecter un ligand. Cette approche demande à ce que le capteur soit très sélectif. Cependant, une telle méthode présente un problème de réception et d'analyse des données quand de multiples ligands doivent être détectés. C'est pourtant bien là, la capacité du système olfactif à pouvoir discriminer un grand nombre de molécules odorantes. Mais l'absence d'un mode de réception olfactive a rendu impossible, jusqu'à présent, la réalisation d'un instrument dont le fonctionnement puisse être basé sur un modèle biologique. L'hypothèse très attractive du groupe de Linda Buck (Malnic et al., 1999), qui suppose un codage combinatoire des odorants semblerait, comme nous l'avons vu, la plus vraissemblable (figure 22). Dans ce modèle l'OR, que l'on peut comparer à un capteur, n'est pas sélectif contrairement aux capteurs chimiques actuels. L'exploitation de ces nouvelles données biologiques de la réception olfactive, permettra probablement, à terme, de construire un système olfactif artificiel ("nez artificiel") avec des senseurs, qui présentent des réactions croisées et différentes sensibilités pour les odorants, ou mieux encore, avec des préparations membranaires d'ORs ("biosenseurs"). Bien sûr, ces senseurs devront être couplés à un circuit intégré basé sur les projections convergentes des neurones olfactifs exprimant le même OR. On ne doit pas cacher que certaines équipes ont déjà commencé à travailler dans ce sens !.


Perspectives :

A l'aube du 21ième siècle, où les Sciences de la Vie et de la Santé entrent dans l'ère post-génomique, où la physiologie renaît, l'étude des récepteurs olfactifs est, on ne peut plus, dans "l'air du temps". La démonstration de la nature fonctionnelle des ORs reste à faire pour la majorité d'entre eux. Le travail sera probablement lourd pour identifier l'ensemble des odorants susceptibles de se lier à un récepteur, ou même l'ensemble des récepteurs capables de lier un odorant donné, mais les enjeux sont grands et captivants.
Un point essentiel est de valider le modèle proposé par L. Buck (Malnic et al., 1999) qui suppose, en conciliant les données physiologiques et moléculaires, un codage combinatoire des odorants (figure 22). Ainsi, suivant ce modèle, les réponses distribuées, obtenues aussi bien au niveau des neurones olfactifs que des glomérules bulbaires, ne seraient en fait que le reflet d'une activation combinatoire de différents ORs.

Ces mêmes récepteurs gouvernent, avec précision, l'organisation d'une carte topographique bulbaire. Contrairement aux autres systèmes sensoriels, le neurone olfactif n'acquiert pas une identité positionnelle qui définit sa projection dans le bulbe. Il se voit plutôt attribué une identité qui le distingue des autres neurones, par le récepteur qu'il exprime. Bien sûr, il existe une ségrégation des ORs dans l'épithélium olfactif, qui est probablement nécessaire pour éviter "l'enchevêtrement" des axones. Les mécanismes moléculaires régissant cette guidance axonale nécessitent d'être élucidés par des approches in vivo et in vitro en envisageant aussi la participation des facteurs intrinsèques et extrinsèques nécessaires à l'établissement de cette carte olfactive bulbaire. On ne prend pas trop de risques en faisant le pari que les retombées dans le domaine du développement neuronal seront importantes.
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